메디칼타임즈=최선 기자최근 인슐린 생성 기능을 못 하는 베타세포를 줄기세포 이식으로 대체하는 당뇨병 치료 신기술이 부상하고 있는 가운데 다발성 경화증(MS)에서도 줄기세포 이식 가능성이 확인됐다.진행성 다발성 경화증 환자를 대상으로 자가조혈줄기세포 이식 3년 후 장애상태 척도가 35% 개선되고 또 유지됐다는 점에서 보다 근본적인 치료로의 패러다임 전환이라는 평가다.이탈리아 제노바대 지아코모 보파 등 연구진이 진행한 활동성 2차 진행성 MS 환자에 대한 조혈모줄기세포 이식 임상 결과가 국제학술지 Neurology에 21일 게재됐다(doi.org/10.1212/WNL.0000000000206750).자료사진MS는 뇌, 척수, 시신경으로 구성된 중추신경계에 발생하는 만성 질환으로, 환자의 면역체계가 건강한 세포와 조직을 공격해 발생한다. 명확한 발병 원인은 아직 규명되지 않았지만 유전적 요인 및 환경적 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.심한 경우 양쪽 시각 상실을 비롯해 운동장애, 배뇨 장애, 균형장애 등 중추신경계가 받은 영향에 따라 다양한 증상을 동반한다. 증상 완화 이후에도 재발하는 것이 일반적이다.이번 조혈모줄기세포 이식 관련 임상이 중요한 건 증상 완화 및 재발 빈도를 낮추는 데 초점을 맞춘 스테로이드 치료, 혈장 교환술 등의 기존 치료법의 한계를 줄기세포로 돌파하고자 했다는 점.작년 6월 미국 당뇨병학회(ADA)에서 공개된 버텍스 제약사(Vertex Pharmaceuticals)의 VX-880 역시 줄기세포를 활용한 췌도 세포 대체 치료법으로, 줄기세포 이식 후 완치에 준하는 지속적인 인슐린 투여량 감소 및 정상 범위 혈당 수치가 관찰된 바 있다.제노바대 연구진은 2차 진행성 다발성 경화증 환자에 자가조혈줄기세포이식(AHSCT)이 효과적일 수 있다는 판단에 따라 SPMS의 장기 장애에 대한 표준치료(DMT)와 AHSCT의 효과를 비교했다.연구 종말점은 줄기세포 이식 후 장애 악화 정도는 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 변화로 이식 후 EDSS 추이 및 장애 개선 정도를 살폈다.줄기세포 이식 환자 79명과 기타 표준치료를 받은 환자 1975명을 비교한 결과 줄기세포 이식 환자에서 6개월 확정장애진행(CDP) 발생까지의 시간이 약 두배 가량 길어짐을 확인했다(HR 0.5).특히 이식 환자의 62%는 5년간 장애 진행이 없었고 10년간 장애 개선 정도를 살핀 EDSS에서도 줄기세포 이식 환자군에서 개선 정도가 더 높았다.연구진은 "이번 임상을 통해 활동성 2차 진행성 다발성 경화증 환자에 대한 줄기세포 이식이 표준 면역 요법 대비 장애 진행이 느려지고 장애 개선 가능성이 높아진다는 점을 확인했다"며 "완치까지는 아니더라도 줄기세포 이식은 장애 진행이 확인될 때까지의 시간을 연장해 의미가 있다"고 평가했다.증상의 완화에 그치는 표준치료, 약제 투약의 한계를 극복하고자 하는 시도가 이어지면서 의학계도 기대감을 키우고 있다.당뇨병학회 관계자는 "제1형 당뇨병 환자는 인슐린 생성 베타 세포가 제 기능을 못 하기 때문에 평생 인슐린을 투약해야 하는 불편이 따른다"며 "이에 상태의 유지, 보존에 그치는 약제의 한계를 극복하고자 하는 노력들이 수반되고 있다"고 말했다.그는 "췌도 베타 셀을 인간의 만능줄기세포와 분화를 통해 만들어 이식하는 방법도 그 일환으로 시도되고 있다"며 "보다 근본적인 치료 및 완치 개념으로 접근하기 때문에 이에 대한 의료진의 기대감이 큰 편"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자SGLT-2 억제제(SGLT-2i)와 GLP-1 제제와 같은 신규 당뇨병약제가 처방 옵션으로 추가되면서 기존 약제와의 최적 조합을 찾기 위한 전략적 모색이 시도되고 있다.전문가들은 계열, 기전에 따라 고유의 효과 및 이상반응이 상존하기 때문에 SGLT-2i+DPP-4i 혹은 SGLT-2i+TZD(티아졸리딘디온) 등을 약제간 시너지를 내면서도, 단점은 서로 보완할 수 있는 조합으로 판단했다.14일 대한당뇨병학회는 경주 하이코에서 춘계학술대회를 개최하고 최근 부상한 당뇨병약제들과 기존 약제들과의 시너지 조합을 확인하는 시간을 마련했다. 메인 심포지엄은 학술적 의미에서의 최적 조합 모색으로 보험 가능 여부와는 별개로 진행됐다.당뇨병의 효과적인 치료를 위해 적절한 병합 요법의 선택이 요구된다. 약제간 조합은 효과면에서 시너지는 물론 단일제가 가진 고유의 단점을 보완할 수 있지만 수십년간 복용해야 한다는 점에서 비용부담 측면도 고려해야 하는 등 정답을 도출하기에 많은 변수들이 있다는 것.첫번째 주제인 SGLT-2i에 병용할 가장 이상적인 약제에 대한 해답으로 서성환 동아의대 내과 교수는 DPP-4i를 제시했다.▲SGLT-2i와 시너지 낼 약제는? DPP-4i VS TZD서 교수는 "SGLT-2i는 인슐린과 다른 기전을 사용하고 공복·식후 혈당 조절은 물론 혈당과 체중, 혈압까지 떨어뜨린다"며 "당뇨 케어의 3대 축이 혈당, 혈압, 콜레스테롤이었는데 SGLT-2i의 등장 이후 심혈관 보호 혜택을 추가, 4대 축이 돼야 한다는 말이 나올 정도로 치료의 패러다임을 바꿨다"고 말했다.서성환 동아의대 내과 교수는 SGLT-2i와 시너지 낼 약제로 DPP-4i를 제시했다.그는 "SGLT-2i와 최적 조합으로 DPP-4i를 제시하고 싶다"며 "DPP-4i는 베타셀과 알파셀에 같이 작용을 해서 공복 혈당뿐만 아니라 식후 혈당을 개선시켜줄 뿐만 아니라 인슐린 저항성이나 염증 완화 등의 기전이 밝혀졌다"고 강조했다.당뇨병에 있어서 증세는 결국은 인슐린 분비능이 떨어진 것이 주된 원인으로 SGLT-2i가 가진 혜택만으로는 인슐린 분비 기능을 담당하는 베타셀 회복을 기대하기 어렵다. 베타셀 기능 회복을 가진 DPP-4i를 추가시켜 단점을 상쇄시키는 처방 전략이 필요하다는 게 서 교수의 판단.서 교수는 "당뇨병에 있어서 베타셀에 대한 치료가 반드시 필요하다"며 "in vitro 실험을 통해 DPP-4i 계열 테넬리글립틴이 고농도 포도당 조건에서 췌장 베타 세포의 항산화 방어 시스템을 향상시켜 베타세포 보호에 기여할 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다"고 설명했다.그는 "DPP-4i는 베타셀 자체의 인슐린 분비를 늘려주는 능력면에 있어서 TZD나 알파 글루코시다제보다 우월한 효과를 가지고 인슐린 저항성에서도 SGLT-2i에 비해 장점을 있다"며 "메트포르민이나 GLP-1 제제 대비 효과가 좀 약하다고 할 수 있겠지만 다른 경구 약재들에 비해서는 충분한 장점이 있다"고 덧붙였다.특히 아시아인에서 당화혈색소 감소 효과가 더 커진다는 점도 DPP-4i의 장점으로 꼽힌다. SGLT-2i로 혈당 조절이 쉽지 않은 환자에는 DPP-4i만한 추가 옵션이 없다는 것.서성환 교수는 "서구인을 대상으로 한 DPP-4i 연구에선 보통  0.7% 당화혈색소 감소가 보고되지만 아시아인에서는 1% 이상을 기록한다"며 "따라서 혈당이 8~9 이상으로 높은 사람들한테서는 DPP-4i 추가 효과가 크다"고 말했다.그는 "CGM을 이용한 연구들이 축적되고 있는데 그중 DPP-4i는 위약 대비 혈당 스파이크 레벨을 현저하게 감소시켜 주는 안전성이 있다"며 "실제로 처방 이후 의료진이 잊어버릴 정도로 부작용이 적어 안전하게 처방할 수 있다는 것이 강점"이라고 제시했다.그는 "SGLT-2i+DPP4i 조합은 심혈관과 신장에 대한 안전성을 확보해 만성신질환자도 편하게 사용할 수 있다"며 "두 약제 모두 당화혈색소 감소에 효과적이지만 저혈당 걱정을 덜 수 있다는 점에서 이 두 약제는 무척이나 이상적인 조합"이라고 덧붙였다.이은정 성균관의대 내과 교수는 SGLT-2i에 TZD를 추가하는 것이 보다 이상적이라고 봤다. SGLT-2i의 체중 감소 효과가 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐 아니라 TZD만의 강력한 혈당 감소 및 지속 효과를 고려할 때 두 조합이 보다 적절하는 것이다.이 교수는 "TZD는 인슐린 저항성을 유발하는 작용 기전을 역전시켜서 잉여 에너지가 지방조직(아디포스 티슈)에 저장이 되도록 역할을 한다"며 "체내 유리지방산 수치를 낮춰 인슐린 민감도 개선 효과를 가진다"고 밝혔다.1만 5천 여명의 환자들이 포함된 40개의 메타분석 연구는 약제별 혈당 강하 효과 1순위로 TZD를 꼽았다. TZD를 세번째 약제로 투약했어도 0.94%만큼 당화혈색소가 감소했다. SGLT-2i도 경구형 약제 중 두번째 혈당 강하 효과를 보인 만큼 두 약제의 조합은 시너지를 내기에 충분하다는 게 이 교수의 판단.실제로 앞서 진행된 총 4건의 SGLT-2i와의 병용 효과를 살핀 연구에서 비슷한 결과가 관찰됐다.이 교수는 "첫번째 연구 피오글리타존 30mg에 다파글리플로진 5/10mg을 추가했을 때 각각 0.41%, 0.67% 당화혈색소 감소를 확인했다"며 "두번째 연구 피오글리타존+메트포르민에 엠파글리플로진 10/25mg을 추가했을 때 각각 0.62%, 0.72% 추가 감소하는 등 비슷한 연구 결과가 지속됐다"고 말했다.이어 "TZD를 처방하면 체중이 늘고 또 지방 매스가 증가를 하지만 유리지방산 농도가 혈중에서 낮아져 피하지방은 증가하지만 내장지방은 감소한다"며 "인슐린 민감도 개선 효과 외에 세포 아일렛 보호 효과가 커서 동물 모델에서 아일렛 보호 효과가 관찰된 것처럼 국내에서 시급히 보험적용으로 혜택 환자가 늘었으면 한다"고 덧붙였다.▲인슐린과 최적 궁합 약제는? GLP-1 제제 VS SGLT-2i심포지엄 2부는 인슐린에 추가할 이상적인 약제를 집중 확인했다.임수 서울의대 내과 교수는 인슐린과 최적 궁합 약제로 GLP-1 제제를 꼽았다.임수 서울의대 교수는 "인슐린 치료로는 혈당 조절이 어려울 수 있고 저혈당 위험이 항상 도사리고 있고 체중까지 늘어난다"며 "이번 발표의 모토가 인슐린 치료가 부족할 땐 GLP-1 제제를 추가하자는 것"이라고 강조했다.그는 "인슐린 용량을 마음대로 못 올리는 경우가 있고 또 인슐린을 하루 두세 번 또는 네 번까지 맞아야 되는 개인 환자별 복잡한 문제가 있기 때문에 이러한 단점들을 우리가 이제 한 번쯤은 생각을 해봐야 한다"며 "GLP-1 제제의 당위성은 미국당뇨병학회(ADA)가 혈당이 높을 때 인슐린보다 GLP-1을 먼저 추천한 것만 봐도 알 수 있다"고 말했다.실제로 ADA 지침은 혈당 조절이 안되면 GLP-1을 인슐린 보다 먼저 쓰라고 제시한 바 있다. 혈당 조절에서 100년 인슐린보다 GLP-1 제제에 우선순위를 부여했다는 뜻.임수 교수는 "GLP-1은 심혈관 질환 쪽에서 동맥경화에 대한 직접적인 보호 효과, 심장 기능 개선 등의 증거가 있다"며 "혈당 관리 강화, 인슐린 저항성 개선, 내장지방 감소를 통해 지질 프로파일이 좋아진다"고 밝혔다.그는 "각종 당뇨병 약제의 안전성을 비교 입증한 연구에서 우월성을 보여준 클래스는 GLP-1 제제와 SGLT-2i밖에 없다"며 "연구는 SGLT-2i는 심부전이나 신장에 좋은 효과가 있다고 언급했지만 진정한 의미의 동맥경화성 심혈관 질환 쪽에선 GLP-1의 손을 들어줬다"고 강조했다.그는 "GLP-1 제제를 위약과 비교한 4개의 연구에서 누가 봐도 GLP-1 제제 쪽이 당화혈색소 감소에 큰 효과가 있었고 체중 감소 효과 또한 컸다"며 "(bolus) 인슐린은 저혈당의 위험이 크지만 GLP-1 제제는 혈당이 높을 때 더 잘 작용하고 혈당이 떨어지면 작용이 떨어져 저혈당 위험 보호 효과가 크다"고 인슐린+GLP-1 조합을 최적 답안지로 제시했다.김신곤 고려의대 내과 교수는 인슐린과 SGLT-2i 조합에 손을 들어줬다. 병용 시 GLP-1와 SGLT-2i는 혈당 조절 효과는 엇비슷한 반면 저혈당 위험 감소 및 낮은 약제비의 부수적인 혜택은 SGLT-2i만이 제공할 수 있다는 것이다.김 교수는 "2021년 발표된 연구는 인슐린 단독 투약을 인슐린+GLP-1 혹은 인슐린+SGLT-2i로 스위칭 6개월 후 효과를 살폈다"며 "인슐린+GLP-1의 A1C 수치 감소는 0.6±0.8%, 인슐린+SGLT-2i는 0.7±0.9%로 대동소이한 반면 총 인슐린 투약 용량은 인슐린 단독군이 62유닛/일, GLP-1 추가군이 27유닛/일, SGLT-2i 추가군이 21유닛/일로 나타났다"고 말했다.그는 "당화혈색소의 7.5% 이하를 달성한 비율은 인슐린 단독 투약군이 34%, GLP-1 추가군이 28%, SGLT-2i 추가군은 27%로 비슷하다"며 "하지만 저혈당 발생은 인슐린 단독 투약군이 17.8%, GLP-1 추가군이 7.8%, SGLT-2i 추가군이 5.9%로 SGLT-2i가 보다 안전했다"고 강조했다.특히 수십년을 복용해야 하는 당뇨병 약제 특성상 약제비는 무시하기 어려운 요소다. 김 교수는 16배에 달하는 SGLT-2i의 처방량을 들어 GLP-1 대비 SGLT-2i가 실제 임상현장에서 '선택받은 약제'라는 점을 재차 부각시켰다.김 교수는 "좋은 의사는 약 처방뿐 아니라 환자의 지불 능력을 고려해야 한다"며 "SGLT-2i의 한달 약제비는 2만원 초중반대이지만 GLP-1 제제 둘라글루타이드는 한달 약제비가 약 8~13만원에 달해 비용 차만 3~6배가 난다"고 지적했다.그는 "저간 사정들이 2021년 기준 SGLT-2i의 약제 처방 비중은 9.6%, GLP-1은 0.6%로 16배 차이로 이어진 것으로 보인다"며 "사망률 측면에서 더 좋은 데이터를 가진 SGLT-2i가 비용 효과적으로 생명을 구하는 약"이라고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 최근 종료된 유럽심장학회 연례회의(ESC congress 2021)에서 다양한 신규 연구들이 공개되면서 연구 결과가 어떻게 현실에 반영될지에 관심이 쏠린다. 최신 지견을 반영한 ESC의 치료 가이드라인은 유럽에 국한되지 않고 전세계 처방 패턴에 영향을 미치기 때문. 본격적인 학회 리뷰는 학술대회의 종료 이후 시작된다는 소리가 나오는 것도 이와 맥락을 같이한다. 특히 이번 ESC에선 항혈소판요법(DAPT)에 대한 다양한 연구들이 주목을 끌었다. 세계 최초로 '동아시아인 패러독스'(항혈소판제제의 효과 및 안전성이 동-서양인에서 차이를 보인다는 가설)를 제기한 정영훈 심장내과 교수 역시 ESC를 눈여겨 봤다. 이달부터 의정부을지대병원 심장내과에 둥지를 튼 항혈전제 분야 세계적 권위자인 정영훈 교수를 만나 ESC에서 공개된 다양한 연구에 대해 이야기를 들었다. ▲ESC에서 당뇨병약제 SGLT-2의 심부전약으로의 전진 배치, 당뇨병성 신증 신약 피네레논 임상 결과, PCSK-9i를 통한 LDL 저감의 실제 효과 등 연구 결과들이 쏟아졌다. 관심을 끌거나 아쉬웠던 부분은? 심장쪽 연구진들이라면 누구나 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2 억제제가 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 등극할 수 있는지 여부에 관심을 가졌다고 생각한다. 그간 마땅한 HFpEF 치료제가 없었기 때문에 관련 연구진들에겐 핫한 주제였다. 기대한 만큼의 결과가 나와 HFpEF 임상 영역에 활용도가 높아질 것 같다. 다만 아쉬움도 있다. SGLT-2 억제제의 분명한 효과는 확인했지만 아직까지 기전에 대한 근본적인 연구는 부족한 실정이다. 과거엔 하나의 질병이 유발되는 배경, 원인을 몇가지로 지목해 설명했지만 최근엔 점점 복잡한 대사 과정이 관여한다는 것이 밝혀지고 있다. 예를 들면 과거엔 베타셀의 기능 저하로 당뇨병이 일어난다고 생각했지만 최근엔 췌장뿐 아니라 간, 근육, 소장 등 다양한 장기가 복합적으로 작용하는 것으로 알려졌다. 정영훈 교수 SGLT-2 억제제가 다방면 약제로 영역을 확대하는 것도 비슷한 맥락이다. 단순히 혈당을 낮추는 작용에서 그치지 않고 심장의 용적 과부하를 줄이고 체중도 줄인다. 그렇다고 이와 유사한 기전의 이뇨제를 복용해도 SGLT-2 억제제와 같은 효과가 나오는 것은 아니다. 우리가 알지 못하는 다양한 기전들이 작동하고 있다는 뜻이다. 효과는 계속 밝혀지고 있으니 앞으론 보다 기전에 대한 이해가 보강됐으면 한다. 그래야 추가 적응증 적용 분야도 탐색할 수 있다. 또 국내에서 SGLT-2 억제제의 대규모 임상이 진행돼 인종간 효능, 안전성에 대한 데이터가 쌓였으면 한다. ▲항혈소판제제 사용 지침에 대한 연구들이 신규 공개됐다. DAPT 전문가로서 눈여겨 본 연구는? 실제로 이번 ESC에선 DAPT 관련 흥미로운 연구들이 많이 공개됐다. MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자를 대상으로 이중항혈소판요법의 장/단기 요법을 비교한 연구로 흥미롭게 봤다. 경피적 대동맥판막 치환술인 TAVI 시술 환자가 늘어나면서 시술 이후 적합한 경구용 항응고제를 찾는 연구도 활발히 진행되고 있다. 이와 관련해 TAVI 시술 후 심방세동 환자를 대상으로 신약인 에독사반과 기존 약인 비타민 K 길항제의 안전성 및 효과를 비교한 연구도 나왔다. 스텐트를 삽입한 급성 관상동맥 증후군 환자를 대상으로 1개월간의 DAPT 후 클로피도그렐로 전환한 것과 12개월간 DAPT 유지의 효과 및 안전성 비교 연구도 나왔다. ▲관상동맥 스텐트 시술을 받은 환자를 대상으로 한 MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자에서 DAPT를 1개월로 단축할 것을 권장했다. 국내 약제 사용 패턴에도 영향을 미치게 되는지? 경구용 항응고제를 투여한 PCI 환자는 출혈 위험이 매우 높아진다. 그간 이런 환자의 최적 DAPT 기간에 대해서는 거의 알려져 있지 않기 때문에 해당 임상은 중요한 의미를 가진다. 임상은 스텐트 시술후 1개월 간 DAPT 시행 후 단일 항혈소판 치료를 지속한 그룹과 5개월 동안 DAPT 시행 후 단일 항혈소판 치료를 한 그룹간 모든 원인 사망, MI, 뇌졸중, 주요 출혈과 같은 부작용 사건 발생과 출혈 위험 등을 비교했다. 임상 결과 고령자나 고출혈위험군에는 DAPT를 1개월까지 단기간 적용하는 것이 보다 효용이 있는 것으로 나왔다. 출혈 위험이 큰 환자에서 단기 DAPT 요법은 중대한 또는 임상적으로 관련이 없는 비주요 출혈에 관한 표준 항혈소판치료보다 우수했다. 단기 요법은 임상 사건 발생 부분에서도 표준 치료와 비슷(noninferior)했다. 다만 연구의 결과를 해석하고 적용하는데는 신중함이 필요하다. 출혈 위험이 줄어들면서 허혈성 뇌졸증과 같은 사건 위험은 어떻게 변하는지 자세하게 나오지 않아 세부데이터를 들여다 봐야 한다. 또 환자마다 스텐트를 몇개 시술했는지, 단일 항혈소판 치료에서 아스피린, P2Y12 억제제 중 어떤 성분을 썼는지에 따라 결과가 달라질 수 있다. 실제 임상에서는 약을 하나 줄인다고 해서 임상적 이벤트 발생이 크게 달라지지 않는다. 소위 말하는 깔고 쓰는 약들이 많기 때문이다. 해당 임상은 비교적 단순하게 약을 복용하는 환자들만을 대상으로 했기 때문에 다양한 병용 조합 약제를 사용하는 변수 상황에서도 동일한 결과가 나온다고 해석하긴 어렵다. ▲STOPDAPT-2 임상은 PCI를 받은 환자들에서 1개월간의 DAPT 후 클로피도그렐 단독요법 전환 보다는 12개월간 클로피도그렐 기반 DAPT를 유지하는 것이 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다. MASTER DAPT와 다소 상반된 것처럼 보이는데 어떻게 해석해야 하나? 연구마다 지향하는 지점이 다르고 모집 환자군, 중증도, 평가 지표 설정이 달라진다. 결과로만 보면 12개월 DAPT 유지가 효과적이라는 말과 1개월 DAPT가 효과적이라는 말은 상충되는 것처럼 보이지만 자세히 보면 그렇지 않다. 중증도부터 모집 환자군, 약제 사용까지 다르기 때문이다. PCI 시술 환자를 대상으로 했다는 공통점이 있지만 STOPDAPT-2 임상은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자를 모집단으로 했다. 반면 MASTER DAPT는 고출혈 위험군을 대상으로 했다. MASTER DAPT는 출혈 위험군에 포커스를 맞춰 무엇이 적절한 DAPT 요법인지 집중적으로 들여다 본 임상이고, STOPDAPT-2는 일반적인 ACS 환자를 대상으로 한 연구다. 만일 STOPDAPT-2 임상이 ACS의 고출혈 위험 환자군만 추려 추가 분석을 했다면 역시 단기 DAPT가 더 적절하다는 결론에 이르렀을 수도 있다. 연구자로서 이런 부분에서 어려움을 느낀다. 소소하게 조건들을 바꾸면 같은 약제 임상이라도 연구 결과가 크게 차이날 수 있다. 오메가3를 예로들면 대규모 연구가 10여년째 진행되고 있지만 연구 설계에 따라 효과가 있다에서 없다까지 극과 극을 달린다. 단편적인 연구 결과에 함몰되지 말고 각 연구마다 이런 점에 착안했다는 아이디어를 얻는 게 더 중요하다고 생각한다. 연구 결과를 맹신하는 것은 숲을 보지 못하는 우를 범하는 일이다. ▲ENVISAGE-TAVI AF 임상에선 기대감을 모은 신약 에독사반이 기존 VKA 약제와 효능면에선 비슷한 반면, 출혈 위험은 더 높은 것으로 나타났다. 한국에서도 TAVI 시술 환자가 늘고 있어 적절한 약제를 확인하기 위한 시사점을 주는 연구다. 많은 연구진들이 신약인 NOAC 약제 에독사반의 결과가 좋게 나오길 기대했지만 아니었다. 임상 결과 에독사반이 효능면에선 VKA와 비슷한 반면 출혈 위험, 특히 위장관 출혈에서 예후가 더 나빴다. 연구진들도 고위험군에 에독사반을 써야 한다면 용량을 낮추라고 결론지었다. 결과만 놓고 보면 효능은 비슷하면서 출혈 위험은 더 높기 때문에 VKA 대신 굳이 에독사반을 쓸 이유가 없는 것으로 귀결된다. 다만 이 역시 신중한 해석이 필요하다. 해당 결과는 더 높은 출혈률을 가진 모집단이 등록된 것의 반영일 수 있기 때문이다. 임상 참가자 연령이 평균 82세로 상당한 고출혈 위험군이다. 이들을 대상으로 했기 때문에 해당 임상이 전체 TAVI 시술 환자를 대표한다고 말하긴 어렵다. 설계를 바꿔 젊은 TAVI 시술 환자를 추려 같은 임상을 했다면 반대로 에독사반이 효용이 좋다는 식으로 결론 내려질 수도 있다. 위장관 출혈을 막기위해 처방되는 PPI 제제와 함께 병용했으면 어땠을까 하는 의문도 남는다. PPI를 추가하면 출혈 부작용은 줄이면서도 항응고 효과는 유지할 수 있어 일면적으로 "TAVI 시술 환자에겐 VKA가 더 좋다"는 식으로 해석 할 순 없다. ▲이달부터 혈소판-혈전연구회 회장으로 임기에 들어갔다. 주요 연구 목표는? 앞서 언급했듯 신규 항응고제가 계속 출시되고 있고 환자의 중증도나 스텐트 치료 여부 등 다양한 변수가 있어 앞으로 혈소판-혈전 관련 연구는 계속 증가할 수밖에 없다. 연구회 회장으로서 일단 회원들이 원하는 연구 방향에 대해 의견을 수렴코자 한다. 연구회 차원에서 클로피도그렐 등 주요 약제의 효과 및 안전성을 전향적으로 살펴보는 리서치그룹을 만들고자 한다. 개인적인 목표로는 NOAC 분석을 우선순위에 두고 있다. 신규 약제인 만큼 연구자들의 관심을 끄는 부분이 있다. 특히 아시아인에서 용량 설정에 대한 불확실성이 남아있어 한국인에서의 NOAC과 병용약제의 최적 용량 도출을 목표로 연구를 준비중이다. 예전에 밝혀낸 '동아시아인 패러독스'와 같이 인종, 유전적 차이에 의한 효과/부작용 차이 등은 늘 관심을 끄는 주제다. 코로나19 팬데믹 상황 역시 관심을 끈다. 코로나19 바이러스가 유발하는 혈전, 코로나19 백신에서 발생하는 혈소판 감소증 부작용 모두 혈소판-혈전과 관련돼 있기 때문이다. 코로나19 감염자들마다 혈전 발생의 차이가 생기는데 유독 한국인에서 혈전 관련 예후가 좋은 편이다. 왜 그런 현상이 발생하는지 연구를 계획하고 있다. 벌써 300~400명 정도 데이터 모았기 때문에 조만간 분석 작업에 착수할 계획이다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병약제 중 SGLT-2i에 대한 관심이 커지면서 병용요법의 일환으로 TZD(티아졸리디니디온) 계열 약제가 덩달아 부상하고 있다. TZD는 뇌졸중과 심근경색증을 줄여주고, SGLT-2i는 심혈관 사망과 심부전 위험을 낮춰주기 때문에 두 약제의 병용 시 더 효과적인 심혈관계 보호 효과가 나타날 것으로 기대되기 때문이다. 서다혜 인하의대 내과 교수는 8일 온라인으로 개최된 당뇨병학회 춘계학술대회에서 제2형 당뇨병환자에 대한 TZD 약제 투약의 이점을 발표했다. 대한당뇨병학회의 당뇨병 진료지침은 메트포르민을 포함한 생활습관 개선을 우선으로 제시하지만 그럼에도 불구하고 혈당이 조절되지 않을 경우 병용 치료를 권고한다. 단일약제로는 혈당 조절에 어려움을 겪는 환자가 많다는 뜻. 신규 약제인 SGLT-2i가 혈당 강하에 더불어 심혈관계 보호 및 체중 감소 효과로 주목받고 있는 만큼 최적의 병용 약제에 대한 모색도 보다 활발해지고 있다. 서다혜 인하의대 내과 교수는 8일 온라인으로 개최된 당뇨병학회 춘계학술대회에서 제2형 당뇨병환자에 대한 TZD 약제 투약의 이점을 발표했다. TZD 계열 오리지널 약제로는 종근당 듀비에(성분명 로베글리타존) 등이 있다. TZD 계열 약제는 간, 근육, 지방에서 인슐린 저항성을 개선시키고, 과잉 생성된 지방을 필요한 조직으로 재배치하는 등 다양한 복합 기전들로 인슐린 저항성 개선을 유도한다는 점에서 SGLT-2i와의 '궁합'에 관심이 증가하는 상황이다. TZD는 부종 및 체중 증가가 나타나는 것으로 알려져 있다. 다만 SGLT-2i는 이런 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐더러 심혈관계에서 서로 상호 보완적으로 작용할 수 있어 '이상적인 조합'일 수 있다는 데 연구진들이 주목하고 있다. 서 교수는 "TZD는 뇌졸중과 심근경색증을 줄여주고 SGLT-2i는 심혈관 사망과 심부전 위험을 낮춰주기 때문에 두 가지 약제를 사용하면 더 효과적인 심혈관계 보호 효과가 나타날 것으로 기대된다"며 "TZD는 체중 증가를 유발하기 때문에 SGLT-2i와 병용 시 체중 감량 효과에 대해 많은 연구진들이 관심을 갖고 있다"고 말했다. 그는 "최근 SGLT-2i 계열 엠파글리플로진과 TZD 병용의 체중 감량 효과를 살핀 연구가 나왔다"며 "해당 연구에선 투약 12주후 기준선 대비 약 2.5kg의 감량 효과가 나타났다"고 밝혔다. 이번 학회에서 공개된 포스터 연구에서도 비슷한 효과가 확인됐다. 서 교수는 "이번 학회에서 포스터로 발표한 메트포르민과 로베글리타존 병용에서 SGLT-2i를 추가(혹은 DPP4i에서 스위칭)한 연구가 공개됐다"며 "당화혈색소 및 공복혈당은 추가군, 스위칭한 그룹 모두 3개월째부터 통계적으로 의미있게 수치가 감소했고 효과가 지속적으로 유지됐다"고 밝혔다. 그는 "많은 연구진이 궁금해하는 체중 감량을 보면 SGLT-2i 추가 시 3개월부터 체중 감량이 유도돼 12개월째에도 유지됐다"며 "체중감량을 추적했을 때 근육량은 유지되면서 내장지방이 감소한 것을 확인할 수 있었다"고 강조했다. ▲당뇨병 신약 전성시대…TZD 경쟁력은? SGLT-2i와의 병용 외에도 TZD는 독자적인 경쟁력도 확보하고 있다. 당뇨병이 인슐린 저항성과 베타셀 기능 저하로 일어난다고 생각했던 과거와 달리 최근에는 췌장뿐 아니라 간, 소장, 신장, 근육, 아디포스 티슈, 뇌 등 여러 장기의 기능 저하가 복합작용하는 것으로 확인되고 있기 때문이다. 서 교수는 "TZD와 같이 췌장뿐 아니라 지방조직 근육, 간 등 여러 장기에 작용해 인슐린 민감성을 개선시키고 더 나아가 베타세포 기능을 개선시킬 수 있는 약제가 혈당 강하 효과에 있어서 좋을 것으로 생각된다"며 "SGLT-2i와 GLP-1 등 굉장히 많은 당뇨병약제가 나왔지만 인슐린 민감성 개선 약제는 TZD가 유일무이할 것으로 생각된다"고 말했다. 그는 "따라서 TZD는 인슐린 저항성이 의심되는 환자에 우선 권고할 수 있다"며 "개인적으로는 고용량 인슐린 및 인슐린 저항성이 의심되는 환자에서 TZD 병용 시 인슐린 용량 감소도 효과도 볼 수 있었다"고 설명했다. 당뇨병 환자가 모두 동일한 특성을 가지지 않았기 때문에 인슐린 저항성 및 대사증후군, 지방간이 동반된 초기 당뇨병환자에는 TZD가 보다 효용을 가질 수 있다는 것. 서 교수는 "30~40대의 젊은 시기에 제2형 당뇨병을 진단 받은 경우 60~70대에 진단 받은 환자에 비해 당뇨병의 기간이 길어질 수밖에 없다"며 "이런 경우에도 장기간 안전하게 효과적으로 혈당을 떨어뜨리는 TZD와 같은 약제 사용이 중요하다"고 제시했다. 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 TZD 병용 24주 임상 결과를 보면 로베글리타존과 같은 TZD를 추가했을 때 당화혈색소는 0.8% 감소한다. 이런 효과는 장기간 지속되는데 피오글리타존은 52주에서 평균 당화혈색소 6.92%까지 떨어지고 로베글리타존은 6.89%까지 감소한다. 다른 연구에선 비알코올성지방간을 동반한 2형 당뇨병환자에서 로베글리타존을 투약했을 경우 지방간 정도를 측정하는 CAP 지표가 24주 후 5% 감소하는 것을 확인할 수 있다. 간수치 검사인 AST/ALT 지표도 기준선 대비 각각 4.5, 13.3 만큼 감소했다. 단백뇨를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 로베글라타존과 피오글리타존 효과를 살핀 2020년 연구를 보면 로베글리타존은 투약 24주후 소변중 알부민-크리아티닌 비율(UACR)이 25.4가 감소한 반면 피오글리타존은 15.3만큼 증가했다. 같은 TZD 계열에 속하는 두 약제이지만, 단백뇨를 포함한 환자에게서는 로베글리타존이 피오글라타존보다 더 효과적이라는 뜻이다. 환자의 단백뇨 및 사구체여과율 수치와 상관없이 혈당 강하 효과는 둘 다 비슷했다.